Les scientifiques déterminent comment les protéines coopératives aident le système immunitaire à identifier et à attaquer les envahisseurs

Bactéries, parasites, virus : le système immunitaire les combat tous. En première ligne de la réponse immunitaire humaine se trouvent des cellules appelées macrophages, chargées d’identifier correctement les intrus et de diriger ensuite la manière dont l’ensemble du système immunitaire réagit.

Des chercheurs du Salk Institute ont découvert un mécanisme moléculaire qui aide les macrophages à réagir de manière coordonnée et adaptée à un défi immunitaire spécifique. Les résultats ont été publiés dans Immunité le 5 juin 2024.

L’activation des macrophages nécessite le travail de trois versions d’un complexe protéique appelé SWI/SNF : cBAF, ncBAF et PBAF. Les scientifiques savaient déjà que ces variantes avaient des structures légèrement différentes, mais les nouvelles découvertes révèlent que ces différences ont de réelles conséquences fonctionnelles.

Les chercheurs de Salk ont ​​découvert que chaque variante joue un rôle distinct dans le déclenchement des réponses des macrophages aux intrus et, par conséquent, dans la manière dont le système immunitaire régule l'inflammation.

En délimitant ces variantes SWI/SNF, l’équipe a révélé de nouveaux mécanismes du système immunitaire qui pourraient être ciblés par des traitements pour réguler l’inflammation associée à des conditions telles que la septicémie, la tempête de cytokines, le COVID-19 et bien d’autres.

“Les macrophages constituent notre première ligne de défense et les recruteurs de cellules immunitaires adaptatives. Comprendre leur fonctionnement est donc essentiel pour comprendre notre réponse immunitaire”, explique Diana Hargreaves, auteure principale et professeure agrégée à Salk.

“Si nous pouvons comprendre comment les macrophages adaptent leurs réponses à un signal immunitaire donné, nous aurons une meilleure idée de la manière dont nous pouvons les cibler thérapeutiquement pour créer des comportements souhaitables du système immunitaire.”

Les macrophages sont les premiers à détecter un intrus dans le corps, il est donc de leur responsabilité d'identifier avec précision l'intrus et d'instruire le reste de la réponse du système immunitaire. Pour garantir que la réponse correcte est générée, les macrophages nécessitent une signalisation interne très spécifique.

Chaque macrophage contient un ensemble d'instructions formant une identité codées dans des brins d'ADN, qui sont enroulés autour de complexes protéiques appelés histones, puis enroulés dans une structure 3D appelée chromatine. Les modifications des histones et de la chromatine ont un impact sur l'identité d'une cellule, puisque leurs modifications peuvent exposer ou dissimuler des fragments d'ADN responsables du comportement de la cellule.

On savait déjà que le complexe protéique SWI/SNF effectuait de tels changements, mais il n'était pas clair si chacune des trois variantes le faisait d'une manière unique ou conduisait à un comportement distinct des macrophages. Pour en savoir plus sur les variantes SWI/SNF, les chercheurs ont observé comment les macrophages chez la souris réagissaient à une infection bactérienne et ont prêté une attention particulière aux différences entre les activités cBAF, ncBAF et PBAF.

“Nous avons découvert que les variantes SWI/SNF remplissent chacune un objectif unique et important en réorganisant la chromatine à travers le génome et en permettant des réponses inflammatoires des macrophages”, explique le premier auteur Jingwen Liao, étudiant diplômé du laboratoire de Hargreaves. “Il s'agit d'une avancée majeure dans notre compréhension de la manière dont le système immunitaire répond avec un niveau de spécificité aussi élevé.”

Lorsqu'ils sont confrontés à une menace bactérienne, chacun des trois variants SWI/SNF régule des parties distinctes de l'ADN des macrophages, produisant des réponses cellulaires distinctes. Le cBAF a remodelé la chromatine pour favoriser l'inflammation, tandis que le ncBAF a modifié les histones pour stimuler une réponse antivirale. Le PBAF a également modifié les histones, mais le résultat de ces modifications était moins clair que le cBAF ou le ncBAF.

Les trois ont agi de manière distincte et coopérative pour coordonner une réponse immunitaire complexe qui fait appel au reste du système immunitaire pour débarrasser le corps des menaces de manière efficace et efficiente.

“L'inflammation chronique est une cause majeure de mortalité dans de nombreuses maladies”, explique Hargreaves. “Lorsque les patients succombent au COVID, par exemple, c'est souvent le produit d'une inflammation. Cela rend nos découvertes vraiment passionnantes, car nous avons trouvé une nouvelle façon de potentiellement inverser les voies inflammatoires du système immunitaire pour améliorer les résultats chez les patients souffrant d'inflammation chronique.”

L'équipe continuera à étudier les effets de la modification des histones par le PBAF dans le cadre de recherches de suivi. Étant donné que les inhibiteurs du cBAF et du ncBAF font déjà l’objet d’essais cliniques pour le traitement du cancer, Hargreaves est optimiste quant à la possibilité de traduire leurs découvertes en futurs médicaments contre l’inflammation chronique.