Les scientifiques utilisent un modèle organoïde pour identifier un nouveau traitement potentiel contre le cancer du pancréas

Un système de dépistage de médicaments qui modélise les cancers à l'aide de tissus cultivés en laboratoire appelés organoïdes a contribué à découvrir une cible prometteuse pour les futurs traitements du cancer du pancréas, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.

Dans l'étude, publiée le 26 décembre dans Cellule souche, les scientifiques ont testé plus de 6 000 composés sur leurs organoïdes de tumeur pancréatique, qui contiennent une mutation courante à l'origine du cancer du pancréas. Ils ont identifié un composé – un médicament pour le cœur existant appelé maléate de perhexiline – qui inhibe puissamment la croissance des organoïdes.

Les chercheurs ont découvert que la mutation cancérogène dans les organoïdes force une production anormalement élevée de cholestérol, que le médicament inverse en grande partie.

“Nos résultats identifient la synthèse hyperactive du cholestérol comme une vulnérabilité pouvant être ciblée dans la plupart des cancers du pancréas”, a déclaré le co-auteur principal de l'étude, le Dr Todd Evans, vice-président de la recherche en chirurgie, professeur Peter I. Pressman MD en chirurgie et a membre de l'Institut Hartman pour la régénération thérapeutique des organes de Weill Cornell Medicine.

“Cette étude met également en valeur l'intérêt d'utiliser des organoïdes génétiquement bien définis pour modéliser le cancer et découvrir de nouvelles stratégies de traitement”, a déclaré le co-auteur principal, le Dr Shuibing Chen, directeur du Center for Genomic Health, du Kilts Family Professor Surgery et membre. de l'Institut Hartman pour la régénération thérapeutique des organes de Weill Cornell Medicine.

Un système de dépistage basé sur les organoïdes tumoraux

Les organoïdes sont devenus des outils populaires pour étudier les tissus sains et malades. Ils peuvent être fabriqués à partir de tissus humains ou animaux, ils peuvent recréer une grande partie de l’architecture complexe d’un organe et ils peuvent être génétiquement modifiés pour une modélisation de précision. Les organoïdes peuvent également modéliser des types de tumeurs spécifiques avec leurs mutations génétiques responsables du cancer. En effet, lorsque ces organoïdes tumoraux sont dérivés de tissus humains, ils ont le potentiel de modéliser les cancers humains mieux que n’importe quel modèle animal.

Dans l’étude, les chercheurs ont mis en place un système automatisé de dépistage des médicaments basé sur les organoïdes pour la forme la plus courante de cancer du pancréas, l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), l’un des cancers les plus incurables et les plus mortels. Les organoïdes, fabriqués à partir de tissu pancréatique normal de souris, ont été conçus pour contenir divers ensembles de mutations connues pour être à l'origine des tumeurs pancréatiques humaines. Tous les organoïdes contenaient KrasG12D, la version murine d'un gène mutant responsable du cancer trouvé dans la plupart des cas de PDAC.

Les chercheurs ont testé une bibliothèque de plus de 6 000 composés, y compris des médicaments approuvés par la FDA, sur les organoïdes, en identifiant plusieurs qui pourraient perturber considérablement leur croissance. Le meilleur d’entre eux était le maléate de perhexiline, un médicament plus ancien utilisé pour traiter l’angine de poitrine. Une dose modeste du médicament a bloqué la croissance de tous les organoïdes contenant du KrasG12D, détruisant carrément certains d’entre eux en quelques jours, tout en n’ayant aucun impact négatif sur les organoïdes sains dépourvus de la mutation. Le médicament a eu des effets similaires contre les organoïdes tumoraux dérivés du PDAC humain et de souris transplantés chez la souris, ainsi que contre les organoïdes tumoraux humains porteurs d’autres types de mutation Kras.

En comparant les modèles d'activité génique dans les organoïdes traités et non traités, les chercheurs ont découvert que le mutant Kras associé au cancer augmente considérablement la production de cholestérol dans les cellules organoïdes et que le maléate de perhexiline s'oppose à cet effet en inhibant un facteur clé de régulation de la voie métabolique du cholestérol appelé SREBP2.

Le cholestérol, une cible émergente du cancer

La découverte du rôle du cholestérol n'était pas entièrement surprenante, puisque le cholestérol est un élément essentiel utilisé dans la fabrication de nouvelles cellules et un promoteur de la survie cellulaire ; on sait déjà qu'il est un facteur important de croissance maligne de certaines autres tumeurs, notamment les tumeurs du poumon. Maintenant, les résultats suggèrent que le cibler pourrait constituer une nouvelle stratégie de traitement efficace contre la PDAC.

L'efficacité du maléate de perhexiline dans les organoïdes humains hébergeant plusieurs mutations Kras différentes suggère également que la synthèse turbo-chargée du cholestérol peut être une cible de traitement générale dans les cancers mutants KRAS.

“Nous espérons que notre stratégie de ciblage du cholestérol sera indépendante de mutations particulières de KRAS et qu'elle rendra difficile l'évolution de la résistance des tumeurs traitées”, a déclaré le Dr Evans, qui est également membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center.

Il est peu probable que le maléate de perhexiline soit utilisé tel quel pour traiter la PDAC. Bien qu'il soit toujours prescrit comme médicament contre l'angine de poitrine en Australie et dans certains autres pays, il peut avoir des effets secondaires graves, notamment des lésions hépatiques et nerveuses périphériques. C'est pourquoi il a été retiré de plusieurs marchés européens dans les années 1980 et n'a jamais été approuvé dans le pays. les États Unis.

“Nous voulons un meilleur composé pour le traitement du cancer”, a déclaré le Dr Chen. La simplicité de la structure chimique du médicament suggère qu'il peut probablement être modifié pour améliorer sa puissance, sa sécurité, sa demi-vie dans le sang et d'autres propriétés, a-t-elle déclaré.

L’équipe prévoit désormais d’utiliser le maléate de perhexiline comme point de départ pour le développement d’un médicament candidat PDAC plus raffiné et comme outil de laboratoire pour étudier la synthèse du cholestérol dans le PDAC et d’autres cancers.