Quand le séquençage du génome est-il conseillé ? Des généticiens humains mènent une étude clinique de référence

Des scientifiques du Broad Institute du MIT et de Harvard, de la Harvard Medical School et du centre médical de l'Université de Leipzig ont montré dans deux cohortes de patients indépendantes qu'un séquençage du génome était bénéfique pour le diagnostic de maladies génétiques.

L'étude publiée conjointement fournit des informations précieuses pour la pratique du diagnostic, basées sur un large ensemble de données issues de la recherche et des applications cliniques. Les chercheurs présentent leurs résultats dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

Les mutations génétiques de l’ADN humain peuvent empêcher la formation correcte de protéines qui remplissent des fonctions importantes dans l’organisme. Cela peut entraîner des troubles graves pouvant entraîner des maladies, voire un handicap. Beaucoup de ces maladies sont déjà connues et peuvent être attribuées à des gènes spécifiques.

Pour les diagnostiquer, les cliniciens utilisent une procédure standard appelée séquençage de l’exome. Cela implique l'analyse des segments de l'ADN humain qui sont directement responsables de la formation correcte des protéines. Cette partie codante, l’exome, ne représente qu’environ 1 % de l’ADN total, mais elle est particulièrement importante.

“Or, dans deux tiers des cas, l'analyse de l'exome ne permet pas d'aboutir à un diagnostic, ce qui pose la question de la suite à donner”, précise le professeur Rami Abou Jamra. Il est professeur de génomique médicale à l'université de Leipzig et responsable du diagnostic génétique à l'institut de génétique humaine du centre médical de l'université de Leipzig (UKL).

“Pour les patients et leurs familles, un diagnostic clair signifie beaucoup : non seulement il confirme que la maladie n'est pas de leur faute, mais il ouvre également la voie à une reconnaissance publique et, si possible, à un traitement personnalisé”, explique le médecin.

Afin d'évaluer les avantages du séquençage du génome par rapport au séquençage de l'exome, des scientifiques du Broad Institute du MIT, de Harvard et de la Harvard Medical School de Boston ont analysé 744 familles. Il s’agissait d’enfants malades suspectés d’une maladie génétique et de leurs parents. Chez certains d’entre eux, le séquençage de l’exome a déjà été effectué et n’a pas permis de poser un diagnostic.

L’Institut de génétique humaine de Leipzig a utilisé le séquençage du génome pour analyser 350 familles dans une cohorte de patients indépendante, pour laquelle le séquençage de l’exome n’avait apporté aucun éclairage. Les 78 premiers cas ont été inclus dans l'étude conjointe avec les chercheurs de Boston.

Grâce à une technique appelée séquençage à lecture courte, l'ADN entier, c'est-à-dire le génome, de toutes les familles a été découpé en milliards de petits morceaux et lu. Les chercheurs ont analysé les données à l’aide de logiciels et d’algorithmes bioinformatiques.

“Par rapport au séquençage de l'exome, le séquençage du génome a apporté de la clarté dans huit pour cent des cas supplémentaires : c'est nettement plus”, explique le professeur Rami Abou Jamra, qui a dirigé l'étude à Leipzig.

“Cette méthode est particulièrement utile si une mutation génétique à l'origine d'une maladie est due à l'absence de très petits segments d'ADN, à l'élongation de séquences non spécifiques ou si la mutation n'est pas du tout localisée dans la partie codante”, explique le chercheur. , ajoutant : “Dans le séquençage de l'exome, les régions codantes sont extraites de l'ADN en laboratoire et enrichies chimiquement, ce qui entraîne malheureusement une perte de qualité et d'informations.”

Mais ce sont précisément ces informations qui pourraient fournir des indices cruciaux. De plus, les segments génétiques extérieurs à l’exome ont également des fonctions importantes, telles que les mécanismes de régulation qui contrôlent la synthèse des protéines. Ces segments sont complètement négligés par l’analyse de l’exome. En fin de compte, les chercheurs espèrent identifier de nouveaux modèles et mécanismes de maladies en examinant l’ensemble du génome.

“Nos données suggèrent que le séquençage du génome devrait être utilisé plus rapidement, surtout lorsque le séquençage de l'exome n'a pas apporté de clarté”, explique le professeur Rami Abou Jamra.

“Dans le passé, il y avait un manque de certitude dans la littérature quant au moment où le séquençage du génome était conseillé. Aujourd'hui, en partie grâce aux travaux menés à Leipzig, le vaste ensemble de données obtenu montre que les résultats sont définitivement viables pour une application clinique”, ” dit le scientifique.

Comme le souligne le professeur Rami Abou Jamra, un autre avantage du séquençage du génome, bien qu'il soit actuellement encore environ deux fois et demie plus coûteux que le séquençage de l'exome, est un avantage à long terme : de nouvelles mutations génétiques associées à des maladies sont découvertes et documentées. dans le monde, ce qui signifie qu'une fois disponibles, les données de séquençage du génome pourront facilement être réexaminées à la lumière de nouvelles connaissances.

Et quelle est la prochaine étape ? “Nous lirons davantage de génomes, et nous ferons tout cela avec une technique encore plus révélatrice appelée séquençage à lecture longue”, explique le professeur Abou Jamra. “Nous voulons décoder toutes les maladies génétiques.”