Un nouveau modèle d’IA identifie de nouveaux ingrédients pharmaceutiques et améliore ceux existants

De nouveaux ingrédients pharmaceutiques actifs jettent les bases de traitements médicaux innovants et meilleurs. Mais les identifier et surtout les produire par synthèse chimique en laboratoire n’est pas une mince affaire. Pour déterminer le processus de production optimal, les chimistes utilisent généralement une approche par essais et erreurs : ils dérivent des méthodes possibles de synthèse en laboratoire à partir de réactions chimiques connues, puis testent chacune d’entre elles par des expériences, une approche longue et parsemée d’impasses. .

Aujourd’hui, des scientifiques de l’ETH Zurich et des chercheurs de Roche Pharma Research and Early Development ont mis au point une approche basée sur l’intelligence artificielle qui permet de déterminer la meilleure méthode de synthèse, y compris sa probabilité de succès. Leur article est publié dans la revue Chimie naturelle.

“Notre méthode peut réduire considérablement le nombre d’expériences en laboratoire nécessaires”, explique Kenneth Atz, qui a développé le modèle d’IA en tant que doctorant avec le professeur Gisbert Schneider à l’Institut des sciences pharmaceutiques de l’ETH Zurich.

Les ingrédients pharmaceutiques actifs sont généralement constitués d’un échafaudage sur lequel sont liés ce que l’on appelle des groupes fonctionnels. C’est ce qui confère à la substance sa fonction biologique très spécifique. Le rôle de l’échafaudage est d’amener les groupes fonctionnels dans un alignement géométrique défini afin qu’ils puissent agir de manière ciblée. Imaginez un kit de construction de grue dans lequel un cadre d’éléments de liaison est boulonné ensemble de telle sorte que les ensembles fonctionnels tels que les rouleaux, les treuils à câble, les roues et la cabine du conducteur soient correctement disposés les uns par rapport aux autres.

Présentation des fonctions chimiques

Une façon de produire des médicaments ayant un effet médicinal nouveau ou amélioré consiste à placer des groupes fonctionnels sur de nouveaux sites sur les échafaudages. Cela peut paraître simple, et cela ne poserait certainement pas de problème sur un modèle réduit de grue, mais c’est particulièrement difficile en chimie. En effet, les échafaudages, principalement composés d’atomes de carbone et d’hydrogène, sont eux-mêmes pratiquement non réactifs, ce qui rend difficile leur liaison avec des atomes fonctionnels tels que l’oxygène, l’azote ou le chlore. Pour que cela réussisse, les échafaudages doivent d’abord être activés chimiquement via des réactions de détour.

La borylation est une méthode d’activation qui ouvre de nombreuses possibilités pour différents groupes fonctionnels, du moins sur papier. Dans ce processus, un groupe chimique contenant l’élément bore est lié à un atome de carbone dans l’échafaudage. Le groupe du bore peut alors simplement être remplacé par toute une série de groupes médicalement efficaces.

Données provenant de sources fiables et d’un laboratoire automatisé

“Bien que la borylation ait un grand potentiel, la réaction est difficile à contrôler en laboratoire. C’est pourquoi notre recherche approfondie de la littérature mondiale n’a révélé qu’un peu plus de 1 700 articles scientifiques sur le sujet”, explique Atz, décrivant le point de départ de ses travaux.

L’idée était de prendre les réactions décrites dans la littérature scientifique et de les utiliser pour former un modèle d’IA, que l’équipe de recherche pourrait ensuite utiliser pour étudier de nouvelles molécules et identifier autant de sites que possible sur celles-ci où la borylation serait réalisable. Cependant, les chercheurs n’ont finalement alimenté leur modèle qu’une fraction de la littérature trouvée. Pour s’assurer que le modèle n’a pas été induit en erreur par de faux résultats issus de recherches imprudentes, l’équipe s’est limitée à 38 articles particulièrement fiables. Ceux-ci décrivaient un total de 1 380 réactions de borylation.

Pour élargir l’ensemble de données de formation, l’équipe a complété les résultats de la littérature avec des évaluations de 1 000 réactions réalisées dans le laboratoire automatisé exploité par le département de recherche en chimie médicinale de Roche. Cela permet de réaliser de nombreuses réactions chimiques à l’échelle du milligramme et de les analyser simultanément.

“La combinaison de l’automatisation des laboratoires et de l’IA présente un énorme potentiel pour augmenter considérablement l’efficacité de la synthèse chimique et améliorer en même temps la durabilité”, déclare David Nippa, doctorant à Roche qui a réalisé le projet en collaboration avec Atz.

Pouvoir prédictif élevé, notamment avec les données 3D

Les capacités prédictives du modèle généré à partir de ce pool de données ont été vérifiées à l’aide de six molécules médicamenteuses connues. Dans 5 cas sur 6, des tests expérimentaux en laboratoire ont confirmé les sites supplémentaires prévus. Le modèle était tout aussi fiable lorsqu’il s’agissait d’identifier les sites de l’échafaudage où l’activation n’est pas possible. De plus, il a déterminé les conditions optimales pour les réactions d’activation.

Il est intéressant de noter que les prévisions se sont encore améliorées lorsque les informations 3D sur les matières premières ont été incluses plutôt que simplement leurs formules chimiques bidimensionnelles. “Il semble que le modèle développe une sorte de compréhension chimique tridimensionnelle”, explique Atz.

Le taux de réussite des prédictions a également impressionné les chercheurs de Roche Pharma Research and Early Development. Entre-temps, ils ont utilisé avec succès cette méthode pour identifier des sites dans des médicaments existants où des groupes actifs supplémentaires peuvent être introduits. Cela les aide à développer plus rapidement de nouvelles variantes plus efficaces de principes actifs pharmaceutiques connus.

Le regard tourné vers d’autres activations et fonctionnalisations

Atz et Schneider voient de nombreuses autres applications possibles pour les modèles d’IA basés sur une combinaison de données provenant d’une littérature fiable et d’expériences menées dans un laboratoire automatisé. Cette approche devrait par exemple permettre de créer des modèles efficaces pour des réactions d’activation autres que la borylation. L’équipe espère également identifier un plus large éventail de réactions permettant de mieux fonctionnaliser les sites borylés.

Atz participe désormais à ces travaux de développement ultérieurs en tant que scientifique en IA dans la recherche en chimie médicinale chez Roche. “C’est très excitant de travailler à l’interface de la recherche universitaire en IA et de l’automatisation des laboratoires. Et c’est un plaisir de pouvoir faire avancer ce projet avec le meilleur contenu et les meilleures méthodes”, déclare Atz.

Schneider ajoute : “Ce projet innovant est un autre exemple exceptionnel de collaboration entre le monde universitaire et l’industrie et démontre l’énorme potentiel des partenariats public-privé pour la Suisse.”