Un produit biologique à action prolongée doté de propriétés de transport transmuqueux qui arrête les variantes du virus SARS-CoV-2

Lorsque la pandémie de COVID-19 a débuté, aucun médicament antiviral efficace n’était disponible pour lutter contre la maladie. Cependant, en un temps record, des anticorps dits monoclonaux ont été développés pour sauver des vies. Aujourd’hui, trois ans plus tard, aucun des anticorps approuvés n’agit efficacement contre les nouvelles variantes du virus SARS-CoV-2 en raison de mutations qui modifient leur protéine de pointe.

Bien que les vaccins protègent contre les maladies graves, il existe toujours un besoin urgent d’agents bloquant les virus efficaces à usage thérapeutique ou prophylactique. Ceci est particulièrement important pour les patients immunodéprimés, c’est-à-dire dont le système immunitaire est affaibli. Ces patients peuvent avoir un problème de santé ou suivre un traitement médicamenteux immunosuppresseur. Les exemples sont les patients qui souffrent d’une maladie d’immunodéficience primaire grave, les receveurs de greffes d’organes ou de cellules souches, ou un traitement contre le cancer tel que la thérapie par cellules CAR-T du récepteur d’antigène chimérique.

En réponse à ce besoin, de nouveaux anticorps monoclonaux qui neutralisent les variantes virales récentes en bloquant leur protéine de pointe sont en cours de développement. Cependant, là encore, il existe un risque que ces agents perdent leur efficacité lorsque le virus continue de muter et d’évoluer, ce qui pose un défi important au développement commercial.

Une approche alternative et attrayante consiste à utiliser la protéine soluble de l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine recombinante 2 (ACE2) comme récepteur leurre pour le SRAS-CoV-2. La justification est basée sur le fait que l’ACE2 est le récepteur cellulaire du virus et que, par conséquent, la liaison à l’ACE2 est une condition préalable à l’infection.

Ainsi, même si le virus peut subir des mutations et ainsi échapper à la reconnaissance par les anticorps spécifiques aux pointes, il doit conserver la capacité d’engager l’ACE2 pour se propager. Cependant, le défi de l’ACE2 recombinant soluble est qu’il a une demi-vie plasmatique de seulement 10 heures chez l’homme, ce qui n’est pas optimal lorsque la présence de tissus systémiques et muqueux est nécessaire.

Dans une nouvelle étude publiée dans Nexus PNAS, le laboratoire du professeur Jan Terje Andersen rapporte un produit biologique ACE2 sur mesure, dans lequel l’ACE2 est fusionné à une variante d’albumine humaine modifiée. L’albumine engage un récepteur cellulaire, FcRn. Il est important de noter que le FcRn est largement exprimé, notamment sur les barrières cellulaires épithéliales des muqueuses, ainsi que sur les cellules endothéliales qui tapissent l’intérieur des vaisseaux sanguins. Ici, le FcRn garantit à l’albumine une longue demi-vie plasmatique car il sauve l’albumine de la dégradation intracellulaire.

La variante d’albumine conçue utilisée se lie fortement au FcRn humain et garantit que les protéines de fusion ACE2 obtiennent une demi-vie plasmatique encore plus longue. De plus, le FcRn exprimé sur les cellules épithéliales de la muqueuse transporte la protéine de fusion dans l’organisme de manière non invasive. L’ACE2 humain a également été conçu pour améliorer la liaison à la protéine de pointe et, par conséquent, le produit biologique a montré une capacité puissante à bloquer l’infection cellulaire de toutes les variantes du SRAS-CoV-2 testées.

« Les connaissances sur la biologie complexe du FcRn offrent une gamme d’opportunités dans la conception de produits biologiques adaptés pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques ainsi que pour l’administration à travers les barrières sélectives de l’organisme. L’ACE2 soluble spécifique au CoV-2 pan-SARS à action prolongée et pan-SARS le produit biologique est un exemple qui devrait être intéressant à explorer pour une utilisation prophylactique ou thérapeutique chez les patients immunodéprimés », déclare Jan Terje Andersen, l’auteur principal de l’étude.