Une nouvelle compréhension du type dévastateur de propagation du cancer du sein pourrait conduire à de meilleurs traitements

Une nouvelle étude a permis de mieux comprendre une complication de plus en plus courante du cancer du sein avancé. Grâce à une nouvelle approche, les chercheurs ont découvert des détails sur le cancer du sein secondaire dans le cerveau et la moelle épinière qui pourraient aider à développer des traitements efficaces pour les personnes dont la maladie évolue de cette manière.

L’étude a révélé pour la première fois que les cellules de métastases leptoméningées du cancer du sein (BCLM) se sont propagées précocement à partir de la tumeur primitive du sein et qu’elles acquièrent des caractéristiques généralement associées au cancer du sein lobulaire, qui se développe dans les glandes qui produisent le lait maternel.

L’approche innovante adoptée par les chercheurs leur a également permis d’implanter des cellules BCLM de cinq patients chez des souris afin d’établir des modèles de la maladie que d’autres chercheurs pourront utiliser. Ces progrès devraient alimenter davantage de recherches dans ce domaine.

Cette étude a été menée par des scientifiques de l'Institute of Cancer Research de Londres et a été publiée dans la revue Communications naturelles.

BCLM a été extrêmement difficile à étudier

Le BCLM se produit lorsque les cellules cancéreuses du sein se propagent aux leptoméninges, les deux couches de tissus tapissant le cerveau et la moelle épinière. On estime qu’il touche 1 personne sur 20 atteinte d’un cancer du sein métastatique, et il n’existe actuellement aucun traitement efficace.

Cette complication devient plus fréquente dans le cancer métastatique, car les thérapies qui ont réussi à prolonger la vie ne contrôlent souvent pas la maladie du cerveau ou des leptoméninges. Cependant, jusqu’à présent, on sait relativement peu de choses sur la génétique ou la biologie de ce site métastatique.

Cela est principalement dû à la rareté des biopsies du site. La courte survie moyenne après le diagnostic laisse peu de temps pour une biopsie et la procédure est complexe. Les leptoméninges ne sont pas accessibles sans créer une ouverture dans le crâne, et la structure des métastases, qui se développent en une fine couche le long du tissu plutôt que de former une seule masse, rend difficile l'obtention de suffisamment de matériel tumoral pour l'analyse.

Une approche innovante porte ses fruits

Pour cette étude, des chercheurs du centre de recherche Toby Robins de Breast Cancer Now de l’ICR ont essayé une méthode différente et moins invasive pour obtenir du matériel à analyser : les biopsies liquides. Les cellules tumorales libèrent de l'ADN, appelé ADN tumoral circulant (ADNtc), dans les fluides corporels, tels que le sang, où il contribue à l'ADN acellulaire (ADNc), un ensemble de fragments d'ADN libérés par diverses cellules du corps. La collecte d'échantillons de ces fluides corporels peut révéler des informations sur le cancer et ses interactions avec son environnement.

Des études antérieures ont utilisé la technologie de séquençage de l’ADN, appelée séquençage de nouvelle génération, pour détecter des variantes et des mutations dans un nombre limité de gènes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Cependant, cette étude a été la première à réaliser un séquençage de nouvelle génération à grande échelle (exome entier) couvrant les 20 000 gènes du plasma, du composant liquide du sang, et du LCR du même patient.

De plus, les tissus de la tumeur initiale du cancer du sein et d'autres sites où le cancer s'était propagé ont été séquencés. Cette approche a permis de comparer le matériel génétique des cellules métastasées leptoméningées avec celui d’autres sites de l’organisme.

De plus, l’équipe a utilisé des cellules tumorales disséminées (DTC) – des cellules malignes qui s’étaient détachées de la tumeur primaire et se sont propagées aux leptoméninges – pour créer des modèles de culture 3D. Ces mini-tumeurs, qui simulent un environnement physiologique dans lequel les cellules peuvent interagir avec leur environnement, ont aidé les chercheurs à comprendre plus en détail le BCLM.

En savoir plus sur BCLM

Les comparaisons entre les échantillons ont révélé que les cellules métastasées leptoméningées avaient acquis des mutations supplémentaires, dont certaines pourraient affecter la réponse au traitement. En conséquence, le matériel génétique du BCLM était clairement distinct de celui de la tumeur primitive du sein. Sur le nombre total de mutations présentes dans l’ADNc du LCR et dans la tumeur primitive, 48 % concernaient uniquement l’ADNc du LCR, tandis que 20 % concernaient uniquement la tumeur primaire. De même, parmi toutes les mutations du cfDNA du LCR et du cfDNA plasmatique, 25 % concernaient uniquement le premier tandis que 17 % concernaient uniquement le second.

En utilisant un outil d’analyse visuelle appelé ClonEvol pour examiner l’évolution du BCLM, l’équipe a également confirmé que le BCLM commence à différer génétiquement de la tumeur primaire à un stade précoce. Ensemble, ces résultats suggèrent que BCLM évolue de manière à améliorer sa survie au sein du site leptoméningé.

Sur la base de leurs observations des DTC, les auteurs affirment que cette adaptation biologique confère également aux cellules un avantage de croissance dans les organes endocriniens, parmi lesquels les ovaires. Ils pensent que cela indique que les cellules deviennent semblables aux cellules lobulaires du cancer du sein, qui utilisent des hormones présentes dans les organes endocriniens pour se développer. Cette théorie a été étayée par la perte plus élevée d’expression de la E-cadhérine dans les échantillons de cfDNA du LCR que dans les échantillons de cfDNA de tumeur primaire et de plasma. Une faible expression de la protéine E-cadhérine est associée aux tumeurs lobulaires du sein.

Enfin, la comparaison des métastases leptoméningées avec des métastases ailleurs dans le corps a révélé d'autres différences évolutives, le cfDNA plasmatique ayant été plus affecté que le cfDNA du LCR par la chimiothérapie. Cela suggère que les barrières hémato-encéphalique et sang-CSF protègent dans une certaine mesure les cellules cancéreuses des leptoméninges.

Créer de futures opportunités de recherche

Ce travail a montré qu'il est possible d'utiliser le cfDNA et les DTC du LCR pour étudier le BCLM, ce qui signifie que le défi de réaliser une biopsie du site leptoméningé ne doit pas nécessairement constituer un obstacle pour les autres chercheurs. La communauté de recherche au sens large peut également bénéficier des modèles dérivés de patients créés par les chercheurs, qui leur donnent accès aux cellules dont ils ont besoin pour étudier dans un environnement qui imite fidèlement la cellule réelle.

La première auteure, la Dre Amanda Fitzpatrick, planifie déjà la prochaine étape de ses recherches, dans laquelle elle examinera de plus près la génétique BCLM.

Le Dr Fitzpatrick, oncologue et maître de conférences honoraire qui a récemment quitté le groupe de biologie cellulaire moléculaire de l'ICR pour rejoindre le Comprehensive Cancer Center du King's College de Londres, a déclaré : « Nous savons maintenant que certaines altérations génétiques sont plus fréquentes dans les métastases leptoméningées que dans les métastases leptoméningées. dans d'autres types de propagation du cancer du sein. Ces alternances impliquent des gènes qui contrôlent la forme des cellules et la façon dont les cellules adhèrent les unes aux autres. Les prochaines étapes consistent à comprendre comment ces changements confèrent aux cellules un avantage de croissance dans l'espace leptoméningé et à effectuer des criblages de perturbations génétiques pour identifier de nouvelles thérapies.

Le traitement actuel utilisé dans les métastases leptoméningées est invasif, impliquant l'administration intrathécale de méthotrexate par ponction lombaire, et peu efficace. La prochaine étape de cette recherche vise à identifier de nouveaux traitements médicamenteux, idéalement ceux qui pénètrent les barrières hémato-encéphalique et hémato-CSF. Ceux-ci pourraient être administrés sous forme de comprimé ou de perfusion IV, ils seraient donc également moins invasifs.

L'auteur principal, le professeur Clare Isacke, professeur de biologie moléculaire cellulaire et doyen des affaires académiques et de recherche à l'ICR, a déclaré : « Ce travail a permis d'obtenir des informations significatives sur les métastases du cancer du sein dans les leptoméninges, qui ont été relativement peu étudiées jusqu'à présent. que nous trouvons de nouvelles thérapies capables de contrôler le cancer dans ce site afin que les personnes atteintes d'un cancer du sein avancé puissent vivre plus longtemps avec la maladie. Dans notre cohorte, par exemple, les deux tiers des patientes avaient un cancer du sein stable ou absent pendant le reste de leur vie. corps mais croissance active du cancer dans les leptoméninges.

“Nous espérons que nos modèles et nos découvertes constitueront des ressources précieuses pour d'autres chercheurs dans ce domaine. Avec le temps, avec davantage de recherches en laboratoire, nous sommes optimistes quant à notre capacité à découvrir de meilleurs traitements pour les personnes atteintes de ce type de cancer du sein.”

Le Dr Kotryna Temcinaite, responsable des communications sur la recherche chez Breast Cancer Now, a déclaré : « Avec 11 500 femmes qui meurent chaque année du cancer du sein au Royaume-Uni, il est essentiel que nous continuions à financer la recherche pour mieux comprendre et traiter cette maladie… cette recherche innovante. nous a apporté une nouvelle compréhension de la façon dont le cancer du sein qui s'est propagé à la muqueuse du cerveau et de la moelle épinière diffère des tumeurs du sein et d'autres parties du corps, développant de meilleures façons d'étudier la maladie en laboratoire et de tester de nouveaux traitements. Nous espérons que cela conduira à de meilleurs résultats pour les personnes diagnostiquées avec cette forme dévastatrice de cancer du sein à l’avenir. »