Des chercheurs identifient pourquoi l'immunothérapie anticancéreuse peut provoquer une colite

Des chercheurs du Rogel Cancer Center de l’Université du Michigan ont identifié un mécanisme à l’origine de graves problèmes gastro-intestinaux grâce au traitement immunitaire du cancer.

Ils ont également trouvé un moyen d’exploiter l’impact anticancéreux de l’immunothérapie sans effets secondaires indésirables.

Les résultats sont publiés dans Science.

“C'est un bon exemple de la façon dont la compréhension d'un mécanisme vous aide à développer une thérapie alternative plus bénéfique. Une fois que nous aurons identifié le mécanisme à l'origine de la colite, nous pourrions alors développer des moyens de surmonter ce problème et de prévenir la colite tout en préservant l'effet antitumoral. “, a déclaré l'auteur principal de l'étude, Gabriel Nunez, MD, professeur Paul de Kruif de pathologie à Michigan Medicine.

L'immunothérapie est apparue comme un traitement prometteur pour plusieurs types de cancer. Mais les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peuvent également provoquer des effets secondaires graves, notamment une colite, qui est une inflammation du tube digestif.

La colite peut provoquer de graves troubles gastro-intestinaux et certains patients interrompront leur traitement contre le cancer à cause de cela.

Le problème auquel les chercheurs étaient confrontés était que même si les patients développaient une colite, ce n’était pas le cas des souris de laboratoire. Les chercheurs n’ont donc pas pu étudier la cause de cet effet secondaire.

Pour surmonter ce problème, l’équipe Rogel, dirigée par le premier auteur Bernard C. Lo, Ph.D., a créé un nouveau modèle de souris, en injectant le microbiote de souris sauvages dans le modèle de souris traditionnel.

Dans ce modèle, les souris ont développé une colite après administration d’anticorps utilisés pour l’immunothérapie tumorale. Désormais, les chercheurs pourraient retracer le mécanisme pour voir ce qui provoquait cette réaction.

En fait, la colite s’est développée en raison de la composition du microbiote intestinal, qui a provoqué une hyperactivation des lymphocytes T immunitaires, tandis que les lymphocytes T régulateurs qui freinaient l’activation des lymphocytes T ont été supprimés dans l’intestin.

Cela se produisait dans un domaine spécifique des anticorps du point de contrôle immunitaire.

Les chercheurs ont ensuite supprimé ce domaine, qui, selon eux, entraînait toujours une forte réponse antitumorale mais sans induire de colite.

“Auparavant, certaines données suggéraient la présence de certaines bactéries corrélées à la réponse au traitement. Mais il n'a pas été prouvé que le microbiote était essentiel au développement d'une colite. Ce travail montre pour la première fois que le microbiote est essentiel au développement d'une colite à partir d'un point de contrôle immunitaire. inhibition”, a déclaré Nunez.

Pour faire suite à ce qu’ils ont observé chez la souris, les chercheurs ont réanalysé les données précédemment rapportées d’études sur des cellules humaines provenant de patients traités avec des anticorps de point de contrôle immunitaire, qui ont renforcé le rôle des cellules T régulatrices dans l’induction de la colite.

L'anticorps qu'ils ont utilisé pour arrêter la colite a été développé par Takeda Pharmaceuticals.

L'équipe Rogel prévoit des études supplémentaires pour mieux comprendre les mécanismes à l'origine de la colite et recherche des partenaires cliniques pour transférer ces connaissances vers un essai clinique.

Les autres auteurs sont Ilona Kryczek, Jiali Yu, Linda Vatan, Roberta Caruso, Masanori Matsumoto, Yosuke Sato, Michael H. Shaw, Naohiro Inohara, Yuying Xie, Yu Leo Lei et Weiping Zou.