Des scientifiques découvrent des inhibiteurs puissants et sélectifs pour le traitement du cancer de l’ovaire

Pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles et des médicaments candidats précliniques pour le traitement du cancer de l’ovaire, des chercheurs dirigés par Tan Li de l’Institut de chimie organique de Shanghai de l’Académie chinoise des sciences ont développé de nouveaux inhibiteurs de petites molécules de CPSF3, un module clé du clivage et Complexe du facteur de spécificité de polyadénylation (CPSF) qui catalyse l’épissage pré-ARNm et régule la terminaison de la transcription.

Ce travail a été publié dans Avancées scientifiques le 22 novembre.

Le cancer de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus mortel et est souvent diagnostiqué à un stade tardif. Dans le traitement du cancer de l’ovaire, la chirurgie et la chimiothérapie systémique peuvent améliorer modestement le taux de survie, tandis que les thérapies ciblées avec des inhibiteurs de PARP sont efficaces chez un nombre limité de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire.

Le cancer de l’ovaire est souvent caractérisé par de fréquentes altérations du nombre de copies et une expression génique dérégulée, faisant de la transcription un point d’attaque potentiel pour les thérapies médicamenteuses.

En collaboration avec le groupe de Zhuang Guanglei de l’hôpital Renji de l’école de médecine de l’université Jiao Tong de Shanghai, Tan et son équipe ont systématiquement étudié les fonctions régulatrices du complexe CPSF dans le cancer de l’ovaire et ont montré que le cancer de l’ovaire dépend uniquement de la machinerie de terminaison de la transcription, où l’endonucléase l’activité de CPSF3 est indispensable.

Forts de ces résultats, les chercheurs ont cherché à valider CPSF3 en tant que cible thérapeutique potentielle en recherchant des inhibiteurs de petites molécules susceptibles de perturber pharmacologiquement l’activité enzymatique de CPSF3 dans les cellules et in vivo.

Sur la base d’agents antimicrobiens ou antitumoraux signalés partageant un fragment benzoxaborole commun, le Dr Tan et ses collaborateurs ont émis l’hypothèse que les groupes oxaborole pourraient se coordonner avec les ions zinc catalytiques du CPSF3.

Grâce à ces connaissances, ils ont finalement développé des inhibiteurs CPSF3 puissants, sélectifs, biodisponibles et tolérables, notamment HQY426. Ce dernier inhibiteur et ses analogues ont présenté des effets antiprolifératifs très puissants dans diverses lignées cellulaires du cancer de l’ovaire et ont efficacement supprimé la croissance tumorale du cancer de l’ovaire in vivo en monothérapie ou en association avec du cisplatine ou des inhibiteurs de PARP.

En comparaison, les inhibiteurs du CPSF3 précédemment signalés étaient presque inactifs. De plus, la mutation ponctuelle de résidus clés dans le site catalytique de CPSF3 était suffisante pour conférer une résistance à HQY426 et à ses analogues dans les cellules cancéreuses de l’ovaire, confirmant ainsi la spécificité de ces inhibiteurs ciblés.

En conclusion, la découverte de ces inhibiteurs contribue à établir la terminaison de la transcription dépendante de CPSF3 en tant que mécanisme clé du cancer de l’ovaire susceptible de faire l’objet d’une intervention thérapeutique. Il fournit également une classe prometteuse de pistes contenant du bore pour le développement ciblé de médicaments anticancéreux.