Caractéristiques structurelles des G-quadruplex et hypothèse mécaniste. un Caractéristiques structurelles des G-quadruplexes : L'échafaudage G4 est composé d'une G-tétrade, un assemblage tétramère plan de bases guanine (G) maintenues ensemble par une liaison H de Hoogsteen. Les tétrades G4 s'empilent pour former une structure G4 typique, stabilisée par des cations monovalents ; qui peut coordonner la G-tétrade, qui dépend de la taille du cation (Li+” N / A+>K+). b Mécanisme d’agrégation proposé dans les agrégats pathologiques SLA/FTD – Le (GGGGCC)n une séquence répétée peut s'agréger en l'absence de protéines en raison de la formation de G4 multimoléculaires (mG4). Crédit: Communications naturelles (2023). DOI : 10.1038/s41467-023-43872-1
L’étude de formes étranges d’ARN associées à la formation d’agrégats dans le cerveau des patients atteints de SLA pourrait ouvrir la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie progressive des motoneurones, qui provoque la dégénérescence des cellules nerveuses de la moelle épinière et du cerveau. Les maladies neurodégénératives, notamment la SLA, la démence et la maladie d'Alzheimer, sont la principale cause de décès au Royaume-Uni et il n'existe aucun remède connu.
Outre les symptômes physiques, l’une des caractéristiques moléculaires de ces maladies est la formation d’agrégats solides dans le cerveau des patients, dont on pense qu’ils sont principalement provoqués par certaines protéines. Plusieurs médicaments ont été conçus pour briser ces agrégats protéiques, mais aucun n’a jusqu’à présent entraîné une amélioration significative des symptômes.
Maintenant, une équipe dirigée par le Dr Marco Di Antonio de l'Imperial College de Londres, en collaboration avec le Dr Lorenzo Di Michele (Université de Cambridge) et le professeur Rickie Patani (Institut Francis Crick et Institut de neurologie UCL Queen Square), a examiné un mécanisme alternatif qui pourrait conduire à la formation d'agrégats dans la SLA, et a découvert que des formes inhabituelles d'ARN peuvent jouer un rôle clé dans leur accumulation.
Les résultats pourraient conduire à de nouveaux médicaments ciblant ces structures d’ARN et suggèrent la possibilité de rechercher des facteurs similaires dans les maladies neurodégénératives associées. La recherche est publiée dans Communications naturelles.
La première auteure Federica Raguseo, qui a entrepris les recherches pour son doctorat. du département de chimie de l'Imperial, a déclaré : « Depuis plus de 20 ans, nous considérons les agrégations de protéines comme la cause des maladies neurodégénératives, mais les mauvaises performances de nombreux médicaments candidats suggèrent qu'il nous manque peut-être quelque chose : les agrégats peuvent être un symptôme. , plutôt qu'une cause.
“L'examen des causes des agrégats pourrait nous conduire aux causes des symptômes eux-mêmes, ce qui pourrait nous aider à trouver de nouvelles façons de lutter contre ces maladies débilitantes.”
ARN à quatre brins
Les chercheurs de l'Impérial ont récemment découvert une protéine humaine capable de favoriser la formation d'une structure spéciale d'ADN appelée G-quadruplex multimoléculaire (mG4), composée de quatre brins d'ADN distincts au lieu des deux habituels. Ces structures peuvent relier des parties distantes de brins d’ADN, ce qui contribuerait à condenser l’ADN dans le noyau de nos cellules.
L'équipe s'est maintenant penchée sur la condensation de l'ARN plutôt que de l'ADN dans le gène C9orf72, qui est muté et fortement développé dans certains cas de SLA. Le gène contient une « expansion répétée » : une section répétitive dans l'ADN qui est convertie en ARN lorsque l'ADN est lu.
En étudiant le comportement de l’ARN C9orf72, l’équipe a découvert que les expansions d’ARN liées à la SLA peuvent générer des mG4, formant un réseau menant à des agrégats solides. Ces structures mG4 peuvent s’agréger en l’absence de protéines, fournissant potentiellement une base autour de laquelle les protéines peuvent s’agréger.
Pour tester cela, l’équipe a montré comment les protéines étaient plus susceptibles de s’agréger en présence de réseaux mG4, et que l’arrêt de la formation de mG4 empêche la condensation de l’ARN et l’agrégation des protéines.
Un nouvel endroit à regarder
Ces tests ont été réalisés avec des molécules en laboratoire. Pour vérifier si la même chose est susceptible d'être vraie chez les humains, l'équipe a ensuite recherché l'agrégation de mG4 dans les motoneurones spinaux des patients SLA. Comme prévu, les tests ont montré des accumulations de G4 au sein d’agrégats dans les motoneurones spinaux dérivés du patient, un type de cellule principalement affecté dans la maladie.
L’équipe souhaite ensuite étudier l’association entre les mG4 et les agrégats de protéines dans des situations réelles plus complexes, pour voir si l’environnement cellulaire a un effet et s’il existe des voies viables pour bloquer l’agrégation des mG4 dans ces situations.
Le chercheur principal, le Dr Marco Di Antonio, du département de chimie de l'Imperial, a déclaré : « Ce que nous avons trouvé n'est pas la réponse définitive à l'énigme, mais nous avons montré que ces structures d'ARN inhabituelles contribuent probablement à la formation d'agrégats dans la SLA. Cela offre une voie alternative pour la formation d’agrégats, qui devrait également être étudiée dans d’autres maladies neurodégénératives.
“De nouveaux traitements sont désespérément nécessaires pour ces maladies, et les médicaments basés sur la perturbation de l'accumulation de mG4 et d'autres structures d'ARN inhabituelles pourraient jouer un rôle clé à l'avenir.”
Plus d'information:
Federica Raguseo et al, L'expansion répétée de l'hexanucléotide C9orf72 liée à la SLA/FTD forme des condensats d'ARN à travers des G-quadruplexes multimoléculaires, Communications naturelles (2023). DOI : 10.1038/s41467-023-43872-1
Fourni par l'Imperial College de Londres
Citation: Des structures d'ARN inhabituelles pourraient être des cibles pour de nouveaux traitements contre la SLA (18 décembre 2023) récupéré le 18 décembre 2023 sur
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