Les lymphocytes T CD8 mémoire favorisent l’accumulation de plaque pathogène dans les artères chez les souris âgées : étude

Le vieillissement est connu pour être un facteur de risque de changements biologiques qui créent une accumulation dangereuse de plaque dans les artères appelée athérosclérose, et le vieillissement induit également une accumulation de cellules T CD8 mémoire, un type de cellule immunitaire, chez la souris et l'homme.

Bien que cette accumulation de plaque entraîne des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux qui sont à l'origine de près d'un tiers des décès dans le monde, le rôle du vieillissement des cellules T CD8 au cours de l'athérosclérose n'est pas clair.

Maintenant une nouvelle étude dans la revue Vieillissement naturel, dirigé par des chercheurs de l'Université de l'Alabama à Birmingham et de l'Université du Michigan, a montré que les cellules T CD8 sont nécessaires et suffisantes pour améliorer l'athérosclérose lors du vieillissement. Ceci identifie ces cellules T CD8 mémoire comme cibles thérapeutiques potentielles de l’athérosclérose liée au vieillissement.

“Il y a eu des progrès importants dans le développement de thérapies à base de cellules T pour traiter le cancer, et notre étude ouvre la voie à des thérapies potentielles ciblant les cellules T pour traiter et prévenir l'athérosclérose chez les personnes âgées”, a déclaré Daniel Tyrrell, Ph.D., auteur correspondant. et professeur adjoint au Département de pathologie de l'UAB, Division de pathologie moléculaire et cellulaire.

Contrairement à d'autres modèles murins d'athérosclérose, où les souris ont des taux de lipides sanguins élevés tout au long de leur vie, Tyrrell et ses collègues ont initié l'athérosclérose en donnant aux souris une enzyme qui dégrade un récepteur des particules de lipoprotéines de basse densité, ou LDL, ce qui réduit à son tour l'absorption cellulaire des graisses provenant de l'athérosclérose. le sang. Cela a été suivi de 10 semaines d’un régime occidental riche en graisses qui a augmenté les taux de lipides sanguins et provoqué l’athérosclérose. Cette période de 10 semaines pourrait être initiée chez les jeunes souris ou initiée lorsque les souris étaient âgées, après avoir vécu toute leur vie avec des taux de lipides sanguins normaux.

Les chercheurs ont montré le rôle clé des cellules T CD8 de souris vieillissantes dans l'athérosclérose de deux manières. Premièrement, ils ont utilisé un anticorps pour épuiser les lymphocytes T CD8 chez des souris jeunes ou âgées avant de déclencher le processus pathologique en éliminant le récepteur LDL et en commençant un régime riche en graisses de 10 semaines. Ils ont découvert que cette diminution des lymphocytes T CD8 réduisait l’athérosclérose chez les souris âgées, mais pas chez les jeunes souris.

Deuxièmement, ils ont transféré des cellules T CD8 de la rate de souris âgées en bonne santé ou de jeunes souris en bonne santé à des souris receveuses dépourvues de cellules T CD8, puis ont déclenché la maladie en éliminant le récepteur LDL et en leur donnant un régime riche en graisses. Les chercheurs ont découvert que le transfert de cellules T CD8 provenant de donneurs âgés augmentait de manière significative trois mesures de l'athérosclérose dans l'aorte, par rapport au transfert de cellules T CD8 provenant d'un jeune donneur.

Une grande partie du reste de l'étude a créé un atlas complet de la façon dont les lymphocytes T évoluent avec l'âge dans la rate indemne de maladie et les plaques d'athérosclérose chez la souris. Le séquençage de l’ARN unicellulaire a été utilisé pour révéler des changements dans l’expression des gènes et dans les types de lymphocytes T CD8.

Ils ont découvert que les lymphocytes T CD8 qui s’accumulent dans les plaques d’athérosclérose chez les souris vieillissantes sont principalement des lymphocytes T mémoire, à la fois des lymphocytes T mémoire effecteurs et des lymphocytes T mémoire centraux, avec peu de lymphocytes T naïfs représentés. Les cellules T mémoire présentaient une expression génique de cytotoxicité. En outre, les cellules T CD8 des aortes âgées et jeunes étaient plus différenciées par rapport aux cellules T CD8 des jeunes rate. Un grand nombre de lymphocytes T mémoire effecteurs dans la plaque âgée expriment le gène du granzyme K, une enzyme cytotoxique contre les cellules cibles.

Ces données sur la souris étaient similaires à une précédente étude de séquençage d'ARN unicellulaire chez des personnes âgées qui montrait que la plupart des lymphocytes T présents dans les plaques athéroscléreuses humaines étaient des sous-types de mémoire et étaient plus cytotoxiques et inflammatoires chez les patients symptomatiques que chez les patients sans symptômes.

Parmi les autres points saillants de l'étude figurent : 1) la découverte d'une expansion clonale accrue des lymphocytes T CD8, telle que mesurée par le séquençage des récepteurs des lymphocytes T, avec le vieillissement et au sein de la plaque athéroscléreuse, 2) la découverte que le vieillissement altère la transcription des cellules CD8 dans l'athérosclérose, 3) la découverte que le vieillissement régule positivement récepteurs de chimiokines dans l'athérosclérose, et 4) découvrir qu'environ un tiers des cellules T athéroscléreuses sont des cellules T gamma-delta, dont le rôle dans l'athérogenèse n'est pas entièrement compris.

La découverte selon laquelle la plupart des lymphocytes T CD8 dans les plaques athéroscléreuses de souris vieillissantes sont des lymphocytes T mémoire, et non des lymphocytes T naïfs, est similaire aux découvertes précédentes concernant les plaques athéroscléreuses d'humains âgés en moyenne de 70 ans. Tyrrell et ses collègues ont réanalysé cet ensemble de données sur les lymphocytes T humains et ont découvert que la plupart des lymphocytes T CD8 présents dans les plaques athéroscléreuses humaines exprimaient également le granzyme K, avec des taux plus élevés chez les patients symptomatiques.

“Ainsi, nous avons découvert que les lymphocytes T CD8 en plaque athéroscléreuse murine présentent des similitudes avec les patients athéroscléreux humains, ce qui suggère que nos résultats chez la souris sont similaires à ceux des humains”, a déclaré Tyrrell.

Selon Tyrrell, les résultats de cette étude soutiennent la prémisse initiale de cette recherche : la majorité des maladies chroniques, y compris l'athérosclérose, sont des maladies qui touchent des personnes âgées.

Les co-auteurs avec Tyrrell sont Kathleen M. Wragg, Judy Chen, Hui Wang, Jianrui Song, Muriel G. Blin, Abhinav Janappareddi, Sherri C. Wood et Daniel R. Goldstein, Département de médecine interne de l'Université du Michigan ; et Chase Bolding, Donald Vardaman III, Kara Giles, Harrison Tidwell et Md Akkas Ali, département de pathologie de l'UAB.