Nouvelles stratégies thérapeutiques pour l’amyotrophie spinale

Selon une étude de Northwestern Medicine publiée dans Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS).

L'amyotrophie musculaire spinale (SMA), une maladie génétique affectant les motoneurones, perturbe les cellules nerveuses qui contrôlent les mouvements musculaires volontaires, selon la Muscular Dystrophy Association. Les enfants nés avec SMA ont généralement une capacité réduite à ramper, marcher, s'asseoir et contrôler les mouvements de leur tête.

La maladie est la principale cause génétique de mortalité des jeunes enfants, car la plupart des enfants nés avec une SMA de type 1 mourront avant leur deuxième anniversaire, selon les National Institutes of Health.

Malgré les effets débilitants de la maladie, les mécanismes moléculaires qui déclenchent le développement de la SMA ne sont pas bien compris, a déclaré l'auteur principal de l'étude, Yongchao C. Ma, Ph.D., professeur agrégé de pédiatrie, de neurosciences et de l'étude Ken et Ruth. Département de neurologie de Davee.

“La SMA est une maladie pédiatrique des motoneurones. C'est presque comme la SLA chez les enfants. La SMA affecte environ 1 naissance vivante sur 6 000 et 1 personne sur 50 est porteuse de la maladie. Bien qu'elle soit très répandue, nous n'entendons pas beaucoup parler de la maladie. “, a déclaré Ma.

“Les thérapies actuelles ne peuvent aider qu'un sous-ensemble de patients et pour certains traitements, comme la thérapie génique, il existe déjà des preuves qu'elles peuvent avoir des effets secondaires importants à long terme. Les causes de la dégénérescence des motoneurones dans la pathogenèse de l'AMS sont depuis longtemps connues. une question qui intéresse mon laboratoire.

Dans l’étude, Ma et son équipe ont découvert de manière inattendue l’hyperactivation de la kinase 5 dépendante de la cycline (Cdk5), une kinase exprimée dans les neurones du système nerveux central qui provoque des anomalies mitochondriales et une dégénérescence des motoneurones.

Premièrement, les chercheurs ont observé des cellules souches pluripotentes induites provenant de patients humains atteints de SMA et de souris SMA, et ont découvert que l'activité de Cdk5 était augmentée, selon l'étude.

Les scientifiques ont ensuite réduit l'activité de Cdk5 en éliminant génétiquement un activateur de Cdk5 chez la souris et en utilisant un inhibiteur pharmacologique pour les cellules humaines. Les deux méthodes ont produit une diminution marquée de la dégénérescence des motoneurones et atténué certains des principaux symptômes de la maladie SMA, notamment l’hyperexcitabilité des motoneurones, la perte des synapses excitatrices sur les motoneurones et la dénervation des axones des motoneurones sur les muscles au niveau des jonctions musculaires neurales.

Les résultats approfondissent la compréhension des scientifiques sur la SMA et pointent vers Cdk5 comme une orientation future pour le développement thérapeutique, a déclaré Ma. Cette étude a également révélé, pour la première fois, une boucle de rétroaction positive entre Cdk5 et les défauts mitochondriaux dans le maintien de l'homéostasie du calcium. Cette boucle de rétroaction conduit finalement à une excitotoxicité et à une dégénérescence des motoneurones, a déclaré Ma.

“Dans cette étude, nous avons identifié un rôle inattendu de la signalisation Cdk5 dans l'apparition de défauts mitochondriaux et d'une dégénérescence sélective des motoneurones dans la SMA”, a déclaré Ma. “Sur la base de notre sauvetage génétique dans des modèles murins et dans des modèles de maladies à cellules souches pluripotentes induites par l'homme, cela suggère réellement un nouveau mécanisme pathogène et une nouvelle stratégie thérapeutique pour la SMA. Cela pourrait également avoir des implications pour d'autres maladies des motoneurones, telles que la SLA.”

Étant donné que les inhibiteurs de Cdk5 actuellement disponibles présentent des risques de toxicité élevés et une faible spécificité, Ma a déclaré qu'il espérait développer un inhibiteur bioactif capable de cibler spécifiquement cette voie pour réduire la dégénérescence des motoneurones.

“Comme nos travaux ont également lié l'hyperactivation de Cdk5 à des défauts mitochondriaux, nous explorons également comment nous pourrions restaurer une activité normale un peu plus bas sur la cascade de signalisation Cdk5”, a déclaré Ma. “Si nous pouvions cibler ou restaurer les défauts mitochondriaux, cela pourrait aider les patients atteints de SMA ou de SLA, et constituerait une toute nouvelle direction de traitement.”