Trouver et cibler le point idéal d'une tumeur pour éradiquer la forme agressive de leucémie

Une forme courante très agressive de leucémie qui est activée par des mutations dans des molécules de signalisation est maintenue par un réseau de protéines régulatrices en aval de ces signaux.

Nouvelle recherche publiée dans Rapports de cellules montre qu'un réseau complexe de gènes en interaction activés par cette signalisation altérée peut être manipulé pour tuer les cellules cancéreuses de la leucémie myéloïde aiguë (LAM).

Cette étude menée par une équipe internationale de chercheurs de l'Université de Birmingham, de l'Université de Newcastle, du Centre d'oncologie pédiatrique Princess Maxima à Utrecht et de l'Université de Virginie aux États-Unis a utilisé des outils de dépistage avancés pour identifier comment les réseaux de régulation génique (GRN) maintiennent un sous-groupe. -type de cancer du sang appelé AML muté FLT3-ITD.

À l’aide de ce modèle AML, les chercheurs ont identifié des liens entre des protéines appelées facteurs de transcription (TF) et les gènes auxquels elles se lient et forment ensemble un réseau complexe (GRN) hautement spécifique des cellules FLT3-ITD AML par rapport aux cellules saines.

À l’aide d’une méthode de dépistage développée à Newcastle, les chercheurs ont identifié environ 100 gènes au sein de ce GRN qui sont importants pour la croissance et la survie de l’AML. Ils se sont concentrés sur plusieurs de ces gènes pour étudier l’effet de leur ciblage. Le TF RUNX1 a été étudié en détail et les analyses ont montré que RUNX1 est un facteur clé pour maintenir la stabilité du GRN.

De manière significative, la protéine RUNX1 pourrait être bloquée à l’aide d’un inhibiteur à petite molécule développé par le professeur John Bushweller de l’Université de Virginie, conduisant à l’effondrement du réseau qui maintient l’AML FLT3-ITD.

Le professeur Constanze Bonifer de l'Institut du cancer et des sciences génomiques de l'Université de Birmingham et auteur principal de l'article a déclaré : « Le sous-type FLT3-ITD de leucémie myéloïde aiguë que nous avons étudié a de très mauvais résultats avec des taux de rechute élevés parmi ceux qui entrent en rémission.Nous avons entrepris d’identifier des cibles très spécifiques qui sont nécessaires pour que les cellules cancéreuses AML s’autorégulent, ce qui pourrait potentiellement conduire à de nouveaux traitements.

« Nous sommes ravis d'avoir identifié plusieurs facteurs, notamment les TF et les protéines de signalisation, qui jouent un rôle clé dans le maintien de ces réseaux de régulation génique dans lesquels les TF et les gènes sont câblés d'une manière spécifique à l'AML. De tels réseaux agissent un peu comme un programme informatique qui exécute des processus. “

Modélisation AML

Pour identifier des cibles protéiques potentielles qui régulent les cellules cancéreuses AML, les chercheurs ont cartographié les facteurs de transcription et leurs gènes. L’équipe a utilisé une combinaison de cellules normales et malignes pour ensuite déterminer quelles expressions génétiques favorisaient la survie de l’AML.

L’équipe a ensuite utilisé un type de technique de criblage appelée shRNA pour examiner le rôle de facteurs de transcription spécifiques dans le maintien du réseau pour la LMA. Comme les TF sont regroupés dans un réseau interactif, l’équipe a ensuite observé l’effet du ciblage de facteurs individuels sur l’ensemble du réseau et a découvert que des protéines spécifiques, dont RUNX1, étaient cruciales pour le maintien du GRN dans son ensemble.

Le professeur Olaf Heidenreich, qui est co-boursier de ce projet avec sa collègue le Dr Helen Blair de Newcastle et qui travaille maintenant au Centre Princess Maxima d'oncologie pédiatrique à Utrecht, a déclaré : « De nombreux chercheurs dans le monde utilisent des techniques appelées « à l'échelle du génome ». dépistage» où ils éliminent tous les gènes des cellules cancéreuses pour identifier les gènes essentiels à la croissance de ces cellules.

“Cependant, cette méthode identifie de nombreux gènes qui sont également nécessaires aux cellules saines. Par conséquent, trouver des gènes qui ne sont importants que pour les cellules cancéreuses, c'est un peu comme chercher une aiguille dans une botte de foin. Identifier les réseaux de régulation génétique spécifiques aux cellules cancéreuses permet cela parle beaucoup plus facilement.

“En plus de tester l'effet de certaines cibles sur la croissance de la LMA, nos travaux fourniront à la communauté scientifique une ressource importante pour cibler les cibles qui comptent vraiment.”