Un nouveau « dictionnaire » des réponses immunitaires révèle une complexité bien plus grande du système immunitaire qu’on ne le pensait auparavant

Le système immunitaire peut exécuter de nombreux processus biologiques, depuis l’élimination des virus jusqu’à la lutte contre le cancer, en grande partie grâce à environ 100 protéines de signalisation cellulaire clés appelées cytokines, qui indiquent aux cellules immunitaires quoi faire. Les cytokines sont également ciblées par des médicaments pour de nombreuses maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde, le COVID-19 et le cancer, mais jusqu'à présent, les scientifiques n'avaient pas une vision globale de la façon dont les différentes cellules immunitaires réagissent aux différentes cytokines en raison de la complexité du système immunitaire.

Une nouvelle référence à grande échelle créée par des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard pourrait aider les scientifiques et les cliniciens à mieux comprendre le rôle des cytokines dans la santé et la maladie. La référence, appelée Immune Dictionary, apparaît dans Nature.

En utilisant le séquençage de l’ARN unicellulaire pour analyser l’expression des gènes dans des cellules individuelles, les chercheurs ont découvert comment 86 cytokines majeures affectent 17 types de cellules immunitaires chez la souris. Ils ont découvert un niveau surprenant de complexité dans le système immunitaire : les cytokines peuvent déclencher davantage de réponses immunitaires et les cellules immunitaires peuvent remplir plus de fonctions qu’on ne le pensait auparavant.

L'équipe a également développé un logiciel pour les scientifiques, appelé Immune Response Enrichment Analysis (IREA), qu'ils peuvent utiliser pour identifier les cytokines les plus actives impliquées dans une maladie ou une réponse médicamenteuse, et comment différentes cellules immunitaires remplissent différentes fonctions en fonction du signal cytokine qu'elles envoient. recevoir.

Nous avons parlé avec Ang Cui, premier auteur et co-correspondant de l'étude, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Nir Hacohen à Broad et maintenant professeur adjoint à la Harvard School of Dental Medicine et à la Harvard Medical School (HMS) ; et Hacohen, auteur co-correspondant, membre de l'institut du Broad et professeur de médecine au HMS et au Massachusetts General Hospital ; sur ce qui rend leur dictionnaire immunitaire unique et comment il pourrait avoir un impact sur la recherche en immunologie dans ces questions-réponses.

Qu’est-ce qui rend cette étude significative ?

Nir Hacohen : Il s'agit du premier dictionnaire de résolution unicellulaire de chaque type majeur de cellule immunitaire répondant à chaque cytokine majeure in vivo à une échelle sans précédent.

Les études typiques sur les réponses immunitaires peuvent porter sur environ cinq types de cellules immunitaires dans quelques conditions, alors que cette étude a porté sur presque tous les principaux types de cellules immunitaires répondant à presque toutes les principales cytokines. Cela représente plus de 1 400 combinaisons de types de cytokines et de cellules, soit deux ordres de grandeur supérieurs aux études classiques, ce qui permet à l'équipe de documenter de manière exhaustive la complexité du système immunitaire.

L'échelle était unique, mais il était également essentiel de procéder à une résolution unicellulaire, car il s'avère que si vous isolez un macrophage, il existe en réalité différents types de monocytes et de macrophages.

La résolution unicellulaire permet une vue plus naturelle de ces sous-ensembles. Nous avons également pris la décision de faire cela chez la souris plutôt qu’en culture. Au fil des années, de nombreux articles ont été publiés dans lesquels des personnes prenaient des cellules et les stimulaient avec des cytokines dans des plats en laboratoire, mais nous n'avons jamais su ce que cela signifiait chez un animal. C'était la première fois que nous le faisions dans un contexte physiologique.

Ang Cui : Cette recherche pourrait avoir des implications considérables, en accélérant notre compréhension des réponses immunitaires naturelles et des maladies humaines liées au système immunitaire. Pour de nombreuses maladies d’origine immunitaire, il n’existe aucun remède ni traitement. Certains patients développent une résistance au traitement et nous ne pouvons pas prédire qui ils seront.

De nombreuses questions restent ouvertes, et disposer de cette référence fondamentale peut améliorer considérablement notre compréhension du système immunitaire. À l’avenir, lorsque les médecins administreront à leurs patients des thérapies par cytokines ciblant le système immunitaire, ils pourraient potentiellement rechercher dans le dictionnaire immunitaire les réponses immunitaires attendues au niveau cellulaire.

Des résultats vous ont-ils surpris ?

Ang Cui : Nous avons constaté que les réponses immunitaires aux cytokines et la plasticité des cellules immunitaires étaient beaucoup plus complexes que nous ne l'avions estimé auparavant. Même l’IL-1β, l’une des premières cytokines découvertes et les mieux étudiées, induit des réponses beaucoup plus complexes que celles connues auparavant. L'IL-1β peut induire des réponses distinctes dans chaque type de cellule, ce qui montre comment une seule cytokine peut déclencher une réponse immunitaire multicellulaire coordonnée. Cela n’aurait pu être révélé qu’en créant ce type de carte globale de chaque réponse des cellules immunitaires à la cytokine.

Nir Hacohen : Le dictionnaire nous a réservé bien des surprises. J'ai été choqué par ce que nous avons découvert sur l'IL-1β. Je pense que pour beaucoup de gens, cela les aidera à comprendre cette cytokine centrale.

Ang Cui : L'étude nous a également montré à quel point les cellules immunitaires sont plastiques. Par exemple, les macrophages sont bien connus pour être polarisés dans des états de type M1 (proinflammatoires) ou de type M2 (réparateur) (ce qui aide à déterminer leur fonction), mais nous ne savions pas comment les autres types de cellules immunitaires sont polarisés. Nous avons découvert que chaque type de cellule immunitaire peut être polarisé dans divers états en fonction des cytokines qu’elle reçoit. Les cellules tueuses naturelles, par exemple, peuvent remplir différentes fonctions selon les cytokines que nous leur donnons.

Comment espérez-vous que d’autres scientifiques utiliseront ces découvertes ?

Ang Cui : À long terme, une compréhension plus précise des réponses immunitaires in vivo pourrait permettre une médecine de précision, surmontant les limites actuelles de la création d'immunothérapies efficaces pour un large éventail de maladies. Le dictionnaire pourrait également être utilisé pour des études de biologie fondamentale, si vous souhaitez savoir quelles cytokines peuvent déclencher un gène spécifique, par exemple.

Nous avons déjà utilisé notre logiciel pour interroger la réponse immunitaire dans quatre maladies : le lupus, le cancer, le COVID-19 et l'hépatite C. Il a identifié les cytokines les plus actives pour chaque maladie.

Nir Hacohen : Si j'étais un immunologiste travaillant sur mon ensemble de données unicellulaires dans n'importe quelle maladie ou dans n'importe quel processus, je voudrais effectuer une analyse de cytokines en utilisant cette nouvelle référence, car les cytokines déterminent un grand nombre de décisions.

J'espère que notre approche aidera les scientifiques à donner un sens à tout processus immunitaire, vaccin, maladie ou réponse thérapeutique, afin que l'on puisse en déduire quelles cytokines y contribuent. Vous pourriez alors bloquer ces cytokines dans des modèles animaux et voir quels sont leurs rôles. Nous sommes impatients de voir ce que les gens en feront.