Une étude identifie de nouveaux concepts pour l'action du GLP-1 dans le cerveau

Le chercheur Dr Daniel Drucker a de nombreuses raisons d'être fier, puisque les médicaments contre le diabète à base de GLP-1 issus de ses premières recherches sont désignés comme la percée de l'année 2023 par le Science Magazine. Non seulement des millions de personnes atteintes de diabète de type 2 ont bénéficié des agonistes du GLP-1, mais ces médicaments ont également produit de nombreux bienfaits pour la santé, au-delà de la perte de poids, dans deux essais récents menés auprès de patients.

Depuis des années, on sait que les agonistes du GLP-1 ont pour effet secondaire fortuit d’améliorer la santé métabolique, mais la manière dont cela est régulé dans l’organisme reste floue. Aujourd'hui, le Dr Drucker, qui a consacré sa vie à comprendre le fonctionnement de ces médicaments, a publié un nouvel article qui commence à percer le mystère avec une découverte inédite : tout commence dans le cerveau.

Son équipe de l'Institut de recherche Lunenfeld-Tanenbaum, qui fait partie de Sinai Health, a découvert un réseau intestin-cerveau-immunitaire qui contrôle l'inflammation dans tout le corps, affectant la santé des organes, dans le cadre d'un projet dirigé par le chercheur postdoctoral Chi Kin Wong.

La recherche, publiée dans la revue Métabolisme cellulaire est prometteuse pour la compréhension et le traitement des maladies métaboliques.

Connus sous le nom d'agonistes des récepteurs GLP-1 du peptide 1 de type glucagon, ces médicaments imitent l'hormone intestinale GLP1, qui régule la glycémie et l'appétit. Parmi eux figurent les programmes populaires de perte de poids Ozempic/Wegovy et Mounjaro/Zepbound, mais des composés similaires sont utilisés depuis plus de 18 ans pour traiter le diabète de type 2.

“L'une des choses vraiment intéressantes à propos des médicaments GLP-1 est qu'au-delà du contrôle de la glycémie et du poids corporel, ils semblent également réduire les complications des maladies métaboliques chroniques”, a déclaré le Dr Drucker, titulaire du BBDC-Novo Nordisk. titulaire d'une chaire en biologie des incrétines et professeur de médecine à la Faculté de médecine Temerty de l'Université de Toronto.

Des recherches ont montré que certains médicaments de ces groupes peuvent réduire le risque de maladies cardiaques, telles que l'insuffisance cardiaque, les accidents vasculaires cérébraux, la stéatose hépatique et les maladies rénales.

“Nous savons, grâce aux études cliniques, que le GLP-1 produit toutes ces choses étonnantes chez les humains, mais nous ne savons pas exactement comment il agit”, a déclaré le Dr Drucker.

C'est pourquoi ces médicaments sont sous le feu des projecteurs.

“Malgré leurs promesses, les agonistes du GLP-1 ont soulevé plus de questions qu'ils n'en ont répondu – la marque d'une véritable avancée”, a écrit Holden Thorp, Science rédacteur en chef de la revue, dans un éditorial du dernier numéro de Science.

Les premiers travaux du Dr Drucker sur l'hormone GLP-1 ont permis de comprendre son fonctionnement au niveau moléculaire et ont ouvert la voie à plusieurs médicaments contre le diabète, parmi lesquels Ozempic.

Le Dr Drucker s’intéresse désormais à la manière dont les médicaments GLP-1 réduisent l’inflammation, facteur courant des maladies métaboliques chroniques. L'inflammation est le processus par lequel le système immunitaire reconnaît et élimine les agents étrangers tels que les virus et les bactéries et favorise la guérison. Sous forme chronique, elle peut toutefois persister sans cause extérieure et entraîner des lésions organiques.

Étant donné que les cellules immunitaires sont intégrées dans la plupart des organes, l’hypothèse évidente était que les médicaments atténuaient l’inflammation en interagissant avec les récepteurs GLP-1 des cellules immunitaires. C’est le cas dans l’intestin, où un grand nombre de cellules immunitaires sont activées par le GLP-1. Mais dans d’autres organes, le nombre de cellules immunitaires contenant des récepteurs GLP-1 est négligeable, ce qui indique qu’un autre mécanisme est en jeu.

“Ce qui est étrange, c'est qu'on ne trouve pas beaucoup de récepteurs GLP-1 dans tous ces autres organes où le GLP-1 semble agir”, a déclaré le Dr Drucker.

Le Dr Drucker a laissé entendre que le cerveau pourrait être impliqué pour deux raisons : les récepteurs GLP-1 sont abondants dans le cerveau, et le cerveau et le système immunitaire communiquent avec tous les organes du corps.

Pour l'étude, Wong a induit une inflammation systémique chez des souris en leur injectant un composant de la paroi cellulaire bactérienne ou une bouillie bactérienne pour induire une septicémie, une inflammation étendue dans tout le corps qui entraîne des lésions organiques. Remarquablement, les agonistes du GLP-1 ont réduit l’inflammation, mais seulement lorsque ses récepteurs dans le cerveau n’ont pas été bloqués. Lorsque ces récepteurs cérébraux étaient inhibés pharmacologiquement ou génétiquement supprimés chez la souris, la capacité des médicaments à réduire l’inflammation était perdue.

Les résultats ont démontré pour la première fois qu'il existe un axe GLP-1-cerveau-immunitaire qui contrôle l'inflammation dans tout le corps, indépendamment de la perte de poids, même dans les organes périphériques dépourvus de récepteurs GLP1, a déclaré le Dr Drucker.

La Dre Anne-Claude Gingras, directrice du LTRI et vice-présidente à la recherche chez Sinai Health, a souligné l'impact de l'étude. « Alors que la communauté scientifique célèbre à juste titre les agonistes du GLP-1 et leur impact, de nombreuses inconnues subsistent. Le Dr Drucker et son équipe sont restés tenaces dans leurs efforts pour comprendre le fonctionnement de ces médicaments, et cette étude approfondit notre compréhension du métabolisme et de l'impact de ces médicaments. réseau complexe cerveau-immunité qui le régule.

Le travail est cependant loin d’être terminé. L’équipe tente désormais d’identifier les cellules cérébrales qui interagissent avec le GLP-1. Ils examinent également divers modèles murins d’inflammation, notamment les maladies cardiaques, l’athérosclérose et l’inflammation du foie et des reins, afin de déterminer si les effets bénéfiques du GLP-1 dans chaque cas sont effectivement médiés par le cerveau.

Le Dr Drucker a déclaré que comprendre comment le GLP-1 atténue l'inflammation pourrait ouvrir de nouvelles voies pour réduire les complications associées au diabète de type 2 et à l'obésité.

Il a ajouté que la reconnaissance de la biologie du GLP-1 comme percée de l'année 2023 par Science Magazine « met en évidence l'impact clinique croissant du GLP-1 et l'énorme potentiel de découverte scientifique fondamentale pour améliorer continuellement la santé humaine ».