Une nouvelle méthode de cartographie éclaire les sites médicamenteux sur les protéines

Identifier de nouvelles façons de cibler les protéines impliquées dans les maladies humaines est une priorité pour de nombreux chercheurs du monde entier. Cependant, découvrir comment modifier la fonction de ces protéines peut s’avérer difficile, notamment dans les cellules vivantes. Aujourd'hui, des scientifiques de Scripps Research ont développé une nouvelle méthode pour examiner comment les protéines interagissent avec de petites molécules de type médicament dans les cellules humaines, révélant ainsi des informations cruciales sur la manière de les cibler potentiellement de manière thérapeutique.

La stratégie, publiée dans Nature Chimique Biologie le 2 janvier 2024, utilise une combinaison de techniques chimiques et analytiques pour révéler les endroits spécifiques où les protéines et les petites molécules se lient entre elles. À terme, cette méthode pourrait conduire au développement de thérapies plus ciblées et plus efficaces.

“Notre nouvelle technologie pourrait être utilisée pour trouver de nouveaux sites médicamenteux sur des protéines pour n'importe quelle maladie humaine, du cancer à la maladie d'Alzheimer”, explique Christopher Parker, Ph.D., professeur agrégé au Département de chimie et auteur principal de l'étude. “Nous n'avons aucune restriction quant à la manière dont cela pourrait être utilisé. Notre travail a le potentiel d'inaugurer une toute nouvelle façon de découvrir des médicaments.”

Le laboratoire Parker vise à découvrir comment les protéines fonctionnent dans chaque type de cellule humaine afin de développer des traitements efficaces pour un large éventail de maladies humaines. Dans cette étude, Parker et son équipe se sont appuyés sur leurs travaux initiaux dans le laboratoire du professeur Benjamin Cravatt de Scripps Research pour créer une nouvelle méthode permettant d'examiner la manière dont les protéines interagissent avec les petites molécules des cellules vivantes.

Ils ont développé une stratégie analytique pour mieux comprendre comment ces protéines interagissent avec de petites molécules à une résolution bien plus élevée que jamais. Pour ce faire, ils ont utilisé des sondes chimiques appelées sondes de photoaffinité, qui sont des molécules qui peuvent être activées par la lumière pour permettre aux sondes de capturer une protéine liée.

En rassemblant des données sur les interactions des protéines avec des sondes de photoaffinité, l'équipe Parker a identifié des emplacements sur les protéines où de petites molécules pourraient se connecter et se lier. Essentiellement, l’équipe a découvert plus d’un millier de nouveaux verrous (sites de liaison sur les protéines) et clés correspondantes (petites molécules), dont la grande majorité étaient de nouveaux lieux de liaison de petites molécules qui n’avaient pas été signalés auparavant. De plus, ils ont découvert de nouvelles fonctionnalités des sites de liaison, telles que de nouvelles formes.

“L'identification de ces sites de liaison spécifiques aidera les scientifiques à concevoir de nouvelles molécules qui s'adaptent encore mieux à ces poches, conduisant potentiellement à des thérapies plus efficaces”, explique Jacob M. Wozniak, co-premier auteur et ancien chercheur postdoctoral au laboratoire Parker. L'autre co-premier auteur de l'article était Weichao Li, Ph.D., chercheur associé également au laboratoire Parker.

Utilisant la richesse des données de cette étude et en collaborant avec le co-auteur Stefano Forli, Ph.D., professeur agrégé au Département de biologie structurale et computationnelle intégrative, les auteurs ont ensuite modélisé la manière dont certaines molécules pourraient se lier à ces protéines. Cette bibliothèque d’informations pourrait être utilisée pour concevoir des traitements qui interagissent avec les protéines de manière plus ciblée.

“Notre nouveau procédé révèle des opportunités supplémentaires d'intervention thérapeutique et de découverte dans les cellules humaines”, explique Parker. “Ensuite, nous prévoyons d'utiliser cette technologie pour cibler des protéines pertinentes pour les maladies auto-immunes et le cancer.”