Les données génomiques mettent en lumière la façon dont le lymphome peut devenir mortel

Une étude menée par des chercheurs de Columbia et de l'Université des sciences et technologies de Hong Kong aide à clarifier comment le lymphome de bas grade évolue à mesure qu'il se transforme en une tumeur plus agressive, ce qui pourrait conduire au développement de nouveaux traitements.

Les résultats sont publiés dans la revue Génétique naturelle.

Bien que souvent incurables, de nombreux lymphomes à cellules B de bas grade se développent lentement et ne mettent pas la vie en danger. Chez certains patients, cependant, les tumeurs se transforment en lymphomes plus agressifs et constituent une menace plus grande.

On pense que la transformation en une maladie plus agressive est facilitée par une protéine appelée AID qui crée des mutations dans tout le génome des cellules B. Mais les caractéristiques et les conséquences de bon nombre de ces mutations restent cachées.

Pour mieux comprendre comment l'AID modifie le génome et transforme le lymphome, une équipe dirigée par les chercheurs de Columbia Rebecca Leeman-Neill, MD, Ph.D., et Uttiya Basu, Ph.D., et leurs collaborateurs du HKUST, Dong Song et Jiguang Wang, Ph.D., a exploité une collection unique d'échantillons de tumeurs provenant de patients dont le lymphome folliculaire s'est transformé en un type beaucoup plus agressif appelé lymphome à double coup.

À l’aide d’échantillons collectés à différents moments au cours de la progression de la maladie des patients, l’équipe a pu réaliser un séquençage du génome entier de chaque tumeur afin de suivre les mutations accumulées au cours de la transformation.

Les données génomiques ont révélé que les mutations transformantes étaient concentrées dans des régions promotrices non codantes et intégrées à des superamplificateurs de nombreux gènes et modifiaient l'expression des gènes dans les lymphomes de manière inattendue.

“Nous nous attendions à ce que les mutations dans ces régions affectent la transcription des gènes normalement contrôlés par les promoteurs mutés, mais nous avons également constaté que les interactions amplificateur-promoteur étaient recâblées, affectant l'expression d'autres gènes voisins”, explique Leeman-Neill.

Les chercheurs ont étudié les conséquences d'une mutation particulièrement courante associée à la transformation, dans le promoteur PAX5, qui a entraîné un recâblage des interactions amplificateur-promoteur, pour activer le gène ZCCHC7. Ces changements ont modifié la biogenèse des ribosomes, entraînant des modifications généralisées de la synthèse des protéines dans les cellules de lymphome, notamment une diminution de la synthèse des protéines de réparation de l'ADN, des suppresseurs de tumeurs et des protéines ciblées par les traitements actuellement disponibles.

Les résultats suggèrent également que le reciblage des amplificateurs est répandu au cours de la progression du lymphome.

“Ces changements pourraient révéler des opportunités potentielles pour traiter les lymphomes agressifs ou même prévenir leur développement”, explique Leeman-Neill.