Structure du SPC et de l'eAmSPC 2694 (2694) en complexe avec le ribosome 70S, l'ARNm et les ARNt. (UN et B) Aperçu du site de liaison SPC/2694 (jaune) dans le T. thermophilus Ribosome 70S vu comme une coupe transversale sous deux perspectives différentes. La sous-unité 30S est représentée en gris clair, la sous-unité 50S est en gris foncé, l'ARNm est en magenta et les ARNt des sites A, P et E sont respectivement colorés en vert, bleu foncé et orange. La petite protéine ribosomale S5 est surlignée en bleu. La vue dans (UN) est une section transversale du ribosome 70S. La vue dans (B) vient du Haut après avoir retiré la tête de la sous-unité 30S et les protubérances de la sous-unité 50S, comme indiqué par le Encart. (C) Superposition du SPC lié au ribosome (vert) et du 2694 (jaune) en présence d'ARNt avec la structure précédente du SPC lié à la sous-unité ribosomale 30S de T. thermophilus (bleu, entrée PDB 1FJG dans la réf. 21). Les structures ont été alignées sur la base de l’hélice 34 de l’ARNr 16S. (D et E) Vues rapprochées des 2694 interactions avec l'hélice 34 du centre de décodage sur la sous-unité ribosomale 30S. Le E. coli la numérotation des nucléotides dans l’ARNr 16S est utilisée. Les interactions potentielles des liaisons H sont indiquées par des lignes pointillées. Notez que le fragment tétrahydropyranyle étendu de 2694 établit des interactions de van der Waals avec le résidu Arg25 de la protéine ribosomale S5. (F) Superposition des structures de la protéine ribosomale S5 en l'absence (sarcelle) et en présence du SPC ou 2694 lié au ribosome (bleu). Bien que la liaison de SPC/2694 au ribosome bactérien ne provoque pas de réarrangements significatifs de la boucle protéique S5, les chaînes latérales de plusieurs résidus dans la boucle (Arg18, Gln20, Arg25, Arg27) sont déplacées (flèches pointillées rouges) pour éviter les résidus stériques. obstacle avec les médicaments liés aux ribosomes. Crédit: Actes de l'Académie nationale des sciences (2024). DOI : 10.1073/pnas.2314101120
Les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude s'attaquent à la résistance aux antibiotiques de Mycobacterium abscessus (Mab). Cet agent pathogène naturellement résistant aux antibiotiques devient de plus en plus répandu, soulignant le besoin urgent de nouveaux traitements. Pour résoudre ce problème, les scientifiques ont conçu de nouvelles versions du médicament spectinomycine qui surmontent l’efflux, le principal mécanisme à l’origine de la résistance. L'ouvrage est publié dans Actes de l'Académie nationale des sciences.
Les infections à Mab sont de plus en plus fréquentes dans les établissements de soins de santé. De telles infections peuvent être dangereuses pour les patients dont la fonction pulmonaire est altérée, comme dans le cas de la mucoviscidose, ou qui sont immunologiquement compromis, comme dans le cas d'un cancer infantile. Ces infections sont traitées avec de longues cures d’antibiotiques et peuvent entraîner de mauvais résultats.
L’émergence de Mab et d’autres agents pathogènes similaires présente une menace croissante et profondément préoccupante pour la santé publique, car il existe peu d’options thérapeutiques efficaces et un pipeline de développement de médicaments limité.
“Nous, les chimistes, sommes dans une course contre les agents pathogènes. Nous fabriquons des antibiotiques plus puissants et les agents pathogènes deviennent plus résistants”, a déclaré l'auteur correspondant Richard Lee, Ph.D., Département de biologie chimique et thérapeutique de St. Jude.
Les scientifiques de St. Jude ont modifié l'antibiotique naturel spectinomycine pour créer des analogues, comparables mais structurellement distincts, des spectinomycines aminométhylées liées au N-éthylène (eAmSPC). Ces eAmSPC créés synthétiquement sont jusqu’à 64 fois plus puissants contre Mab que la spectinomycine standard.
“En réorganisant la molécule grâce à la conception de médicaments basés sur la structure, nous et nos collaborateurs avons adapté l'antibiotique pour augmenter son activité”, a ajouté Lee.
Surmonter l'efflux pour fabriquer un antibiotique plus efficace
Grâce à leurs travaux, les scientifiques ont découvert le mécanisme d’action par lequel les eAmSPC sont plus efficaces : ils contournent les efflux. L'efflux est le processus que les cellules utilisent pour se débarrasser d'un médicament (imaginez pomper l'eau d'un sous-sol inondé) et constitue un mécanisme important par lequel les cellules deviennent résistantes à la thérapie.
La structure de liaison N-éthylène des eAmSPC joue un rôle essentiel dans la manière dont les composés évitent les efflux, ce qui suggère que des liaisons plus longues modifient la manière dont le composé est pompé hors de la cellule. Cela modifie finalement l’équilibre vers des concentrations plus élevées d’eAmSPC dans la cellule et améliore ainsi l’efficacité antimicrobienne.
“Au cours des deux dernières décennies, nous avons constaté une augmentation massive du nombre d'infections causées par des mycobactéries non tuberculeuses comme Mab”, a déclaré le co-premier auteur Gregory Phelps, PharmD, St. Jude Graduate School of Biomedical Sciences. “Nous avions un point de départ avec cet antibiotique naturel que, grâce à des modifications, nous avons rendu beaucoup plus efficace contre cet agent pathogène cliniquement pertinent.”
Les chercheurs ont également découvert que les eAmSPC fonctionnent bien avec diverses classes d'antibiotiques utilisés pour traiter Mab et conservent leur activité contre d'autres souches mycobactériennes. Ce travail démontre que les eAmSPC devraient être étudiés et développés davantage car une fois les problèmes de tolérabilité et de sécurité résolus, ces composés pourraient devenir des produits thérapeutiques de nouvelle génération.
“Il est difficile d'inciter les sociétés pharmaceutiques à développer de nouveaux antibiotiques pour plusieurs raisons économiques”, a déclaré Phelps. “Si nous pouvons renforcer le pipeline de médicaments contre cette bactérie difficile à traiter, nous pouvons potentiellement faire une différence pour les patients comme ceux que nous avons ici à St. Jude, qui sont de plus en plus confrontés à des options thérapeutiques limitées, voire inexistantes.”
Plus d'information:
Gregory A. Phelps et al, Développement de spectinomycines aminométhyliques de 2e génération qui surmontent l'efflux natif chez Mycobacterium abscessus, Actes de l'Académie nationale des sciences (2024). DOI : 10.1073/pnas.2314101120
Fourni par l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude
Citation: Une nouvelle approche peut lutter contre la résistance aux antibiotiques de Mycobacterium abscessus (5 janvier 2024) récupéré le 5 janvier 2024 sur
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